Alles Folgende betrifft Peptide. Wir bleiben bei klarer Sprache, beziehen uns auf die Studienlage und trennen gut belegte Aussagen von offenen Fragen.
Geprüft am 2025-09-14. Was noch umstritten ist, wird als umstritten gekennzeichnet.
=== Regulation der Transkription === Der erste Schritt der Proteinbiosynthese ist die Transkription. Hierbei wird DNA über ein Enzym, die RNA-Polymerase, in RNA umgeschrieben. Für den Transkriptionsstart der Polymerase werden an der DNA verschiedene Transkriptionsfaktoren benötigt. Die Zugänglichkeit der DNA für die Transkriptionsfaktoren und die Polymerase kann von permanent DNA-gebundenen Proteinkomplexen, den Histonen, reguliert werden. Histone, die von DNA „umwickelt“ sind, werden Nukleosomen genannt.
Quellen: de.wikipedia.org
In der Backhefe wurde das ubiquitinverknüpfende Protein Rad6 entdeckt, das die Transkription von ARG1 (Argininosuccinat-Synthase-Gen1) reguliert. In der Abwesenheit von Rad6 können die Transkriptionsfaktoren und die Polymerase an den Promotor (eine regulatorische DNA-Sequenz) vor dem ARG1-Gen binden und die Transkription starten. In der Gegenwart von Rad6 verknüpft dieses ein Ubiquitin-Molekül mit dem Lysin K123 einer Histon-Untereinheit H2B. Dies führt zu Modifikationen eines H3-Histons im Nachbar-Nukleosom: Das Histon H3 wird an den Lysinen K4 und K49 methyliert. Infolgedessen wird der Promotor ruhiggestellt, sodass keine Transkriptionsfaktoren binden können. Durch dieses Gen-Silencing wird nun das Gen ARG1 nicht mehr exprimiert und das Enzym Argininosuccinat-Synthase in der Zelle nicht mehr hergestellt. Darüber hinaus war das Histon H2A aus der Taufliege das erste ubiquitinierte Protein, das beschrieben wurde. In Säugetieren wurde der Ubiquitinierungszustand der Histone H2A und H2B zum ersten Marker für transkriptionell aktives Chromatin, der Gesamtheit aus der DNA und deren assoziierten Proteinen.
Quellen: de.wikipedia.org
=== Ubiquitin als Teil der Signaltransduktion === Ubiquitin ist auch an der intrazellulären Signal-Weiterleitung von äußeren Stimuli beteiligt, so zum Beispiel beim NF-κB-Signalweg (engl. nuclear factor kappa B). Dieser kann durch das Signalmolekül Tumornekrosefaktor (TNF) aktiviert werden. Bindet TNF an den TNF-Rezeptor der Zellmembran, wird durch dessen Konformationsänderung die E3-Ligase TRAF2 an den intrazellulären Teil des Rezeptors rekrutiert. Diese poly-ubiquitiniert sich selbst und das Protein RIP über K63-Verbindungen. Durch die ubiquitinierten Proteine RIP und TRAF2 werden verschiedene Kinasen, phosphorylierende Enzyme, aktiviert. Die Iκ-Kinase β letztendlich phosphoryliert das Protein IκB. Dieses setzt nun den vorher gebundenen und inaktiven NF-κB frei. NF-κB wandert in den Zellkern und aktiviert dort die Transkription bestimmter Gene. IkB hingegen wird über K48 poly-ubiquitiniert und über das Proteasom abgebaut.
Quellen: de.wikipedia.org
=== Weitere Beispiele für Ubiquitinierungen === Nach Ende der Mitose wird das am Zellzyklus beteiligte Cyclin durch Ubiquitinierung markiert und abgebaut. Bei der HIV-Infektion werden anti-virale Enzyme der Zelle (ABOBEC3G) durch ein virales HIV-Protein (Vif) gebunden. Vif vermag gleichzeitig Teile der Ubiquitinierungs-Maschinerie zu binden. Vif wird dadurch ubiquitiniert und zusammen mit APOBEC3G degradiert, wodurch die Effizienz der HIV-Infektion gesteigert wird. Vermehrte Mono-Ubiquitinierung tritt bei der Differenzierung von multipotenten Stammzellen auf.
Quellen: de.wikipedia.org
== Erkrankungen == Das Angelman-Syndrom ist eine neurologische Erkrankung, die sich u. a. durch eine verlangsamte kognitive und motorische Entwicklung äußert. Der häufigste genetische Defekt ist hierbei eine 4 Mio. (MBp) Basenpaar-Deletion auf dem mütterlichen Chromosom 15 Genlocus q11-13. Diese Region ist jedoch nur im Hippocampus und im Kleinhirn aktiv und codiert u. a. für die E3-Ubiquitinligase E6-AP. Mäuse, denen diese Ligase fehlt, entwickeln Lerndefizite, beispielsweise bei der Konditionierung von Angst. Zudem ist die längerfristige neuronale Plastizität der Mäuse nicht mehr gegeben. Diese Defizite korrelieren teils mit den Beeinträchtigungen von Patienten mit Angelman-Syndrom.
Quellen: de.wikipedia.org
Beim dominant vererbten Von-Hippel-Lindau-Syndrom führt eine Mutation im Gen der VHL-Ubiquitinligase zu einer Akkumulation des Transkriptionsfaktors Hypoxie-induzierter Faktor (HIF) und Tumorentstehung. Mutationen der Ubiquitinligase Parkin wurde bei bestimmten Formen der Parkinson-Krankheit nachgewiesen. Mutationen der Cullin7-E3-Ubiquitinligase wurden als Ursache der autosomal-rezessiven Wachstumsstörung 3M-Syndrom identifiziert. Mutationen im Ubiquitin Activating Enzyme UBA1 finden sich beim VEXAS-Syndrom und der X-chromosomalen infantilen Spinalen Muskelatrophie
Quellen: de.wikipedia.org
== Literatur == Roland John Mayer, Aaron J. Ciechanover, Martin Rechsteiner: Protein Degradation (= The Ubiquitin-Proteasome System and Disease, Band 4), Wiley-VCH, Weinheim 2008, ISBN 978-3-527-31436-2. P. Ebner, G. A. Versteeg, F. Ikeda: Ubiquitin enzymes in the regulation of immune responses. In: Critical Reviews in Biochemistry and Molecular Biology. Band 52, Nummer 4, August 2017, S. 425–460; doi:10.1080/10409238.2017.1325829, PMID 28524749, PMC 5490640 (freier Volltext) (Review). A. Varshavsky: The Ubiquitin System, Autophagy, and Regulated Protein Degradation. In: Annual review of biochemistry. Band 86, Juni 2017, S. 123–128; doi:10.1146/annurev-biochem-061516-044859, PMID 28654326 (Review). P. M. Lombardi, M. J. Matunis, C. Wolberger: RAP80, ubiquitin and SUMO in the DNA damage response. In: Journal of molecular medicine. Band 95, Nummer 8, August 2017, S. 799–807; doi:10.1007/s00109-017-1561-1, PMID 28681078, PMC 5570449 (freier Volltext) (Review).
Quellen: de.wikipedia.org
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